Ученые Вистаровского института (США) открыли новый класс соединений, уникальным образом сочетающий прямое уничтожение антибиотиками всех устойчивых к лекарствам бактериальных патогенов с одновременным быстрым иммунным ответом, для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (УПП). Данные исследования были опубликованы журнале Nature.
Почему устойчивость к противомикробным препаратам становится проблемой?
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила УПП одной из 10 основных угроз общественному здоровью человечества в мире. По оценкам ВОЗ, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут уносить 10 миллионов жизней ежегодно, накладывая совокупное бремя на мировую экономику в размере 100 триллионов долларов.
Постоянно растет список бактерий, устойчивых к лечению всеми доступными антибиотиками. В процессе разработки находится несколько новых лекарств. Существует острая потребность в новых классах антибиотиков для предотвращения кризисов в области здравоохранения.
Новые антибиотики
«Мы использовали творческую двойную стратегию для разработки новых молекул, которые смогут побеждать трудноизлечимые инфекции, одновременно усиливая естественный иммунный ответ хозяина» ,
сообщил Фарох Дотивала, MBBS, доктор философии, доцент кафедры вакцины и иммунотерапии, ведущий автор работы по идентификации нового поколения противомикробных препаратов – иммуноантибиотики двойного действия (DAIA)
Существующие антибиотики нацелены на жизненно важные функции бактерий, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии могут приобретать устойчивость к антибиотикам посредством мутации, инактивируя действия лекарств или избегая их.
«Мы пришли к выводу, что активизирование иммунной системы для одновременной атаки бактерий на двух разных фронтах затрудняет развитие резистентности у бактерий»,
сделал вывод Дотивала.
Ученые сосредоточились на метаболическом пути, необходимом для большинства бактерий, но отсутствующем у людей. Таким образом метаболический путь бактерий необходимо принять во внимание для разработки антибиотиков. Этот путь, называемый метил-D-эритритолфосфатом (MEP) или немевалонатный путь, отвечает за биосинтез изопреноидов – молекул, необходимых для выживания клеток у большинства патогенных бактерий. Ученые выбрали фермент IspH, важный фермент в биосинтезе изопреноидов, в качестве способа блокирования этого пути и уничтожения микробов. Учитывая широкое присутствие IspH в бактериальном мире, данный подход может быть нацелен на широкий спектр бактерий.
Ученые использовали компьютерное моделирование для проверки нескольких миллионов коммерчески доступных соединений на их способность связываться с ферментом и выбрали наиболее сильные из них, которые ингибируют функцию IspH, в качестве отправной точки для действия препарата.
Поскольку ранее доступные ингибиторы IspH не могли проникать через стенку бактериальной клетки, Дотивала сотрудничал с химиком Wistar Джозефом Сальвино, профессором онкологического центра Института Вистар, соавтором исследования. В результате был идентифицирован и синтезирован новый IspH, молекулы ингибитора, которые бы смогли проникнуть внутрь бактерий.
Команда продемонстрировала, что ингибиторы IspH стимулировали иммунную систему с более высокой бактериальной активностью и специфичностью, чем современные лучшие в своем классе антибиотики при тестировании in vitro на клинических изолятах устойчивых к антибиотикам бактерий, включая широкий спектр патогенных грамотрицательных и грамположительных бактерий. В доклинических моделях грамотрицательных бактериальных инфекций бактерицидное действие ингибиторов IspH превосходило традиционные антибиотики. Было показано, что все протестированные соединения нетоксичны для клеток человека.
«Активация иммунитета представляет собой вторую линию атаки стратегии DAIA», – заявил доктор Кумар Сингх, научный сотрудник лаборатории Dotiwala, первый автор исследования.
«Мы считаем, что инновационная стратегия DAIA может стать потенциальной вехой в мировой борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, создавая синергию между способностью антибиотиков убивать патогенны напрямую и естественной силой иммунной системы», – еще раз подчеркнул Дотивала.
Помощь в публикации статьи оказал Глеб Загорий .Глеб Загорий — совладелец компании «Дарница», профессор и меценат. В 2014 году он был избран народным депутатом, а летом 2019 года ушел из политики и решил полностью погрузиться в развитие фармацевтического бизнеса. Интервью с ним вы можете прочитать по ссылке
Источник: More information: IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x , www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x
